Transplante de médula suprarrenal en la Enfermedad de Parkinson

Transplante de médula suprarrenal en la Enfermedad de Parkinson.  

Autor: Dr. Dolores Javier Sánchez González

En México, Madrazo y cols., en 1987 trataron dos pacientes mediante cirugía abierta, donde se implantaron unilateralmente fragmentos de médula suprarrenal en una cavidad creada en el núcleo caudado, en comunicación con el ventrículo lateral. Los resultados comunicados fueron espectaculares, y se confirmaron posteriormente en una serie de 42 pacientes. La técnica utilizada por un grupo sueco en cuatro pacientes fue, al igual que la experimentación animal, la implantación estereotáctica unilateral en el estriado con resultados controversiales, también se realizaron otros implantes de cantidades variables de tejido mediante cirugía estereotáctica en el putamen o en el caudado, más frecuentemente de forma unilateral. La adrenalectomía previa se realizó por vía abdominal o en algunos casos, por vía retroperitoneal, y se utilizaron distintas técnicas de perfusión y preparación del tejido. Sin embargo, las tinciones inmunohistoquímicas para TH han sido negativas o con escasa proliferación de fibras TH positivas rodeando la zona del implante. Se han descrito complicaciones potencialmente serias, como hemorragias intracraneales, crisis comiciales, o cuadros confusionales

posquirúrgicos. En un paciente que falleció tras desarrollar una hidrocefalia obstructiva por migración del tejido implantado al cuarto ventrículo, la autopsia reveló que se trataba de un material compuesto de hueso, cartílago, pelo y epitelio escamoso. El tratamiento inmunosupresor se ha asociado en algunos pacientes con afectación renal o infecciones oportunista sobre todo cuando se ha mantenido a largo plazo. La aparición de discinesias persistentes en los periodos off, en movimientos estereotipados de los miembros inferiores, similares a las discinesias bifásicas también es una complicación que se desarrolla con leve o moderada intensidad. Para explicar el origen de estas discinesias en situación off. Se ha planteado que podrían deberse a un exceso de dopamina global producido por el transplante o con un desequilibrio regional en la función dopaminérgica estriatal. 

Transplantes de mesencéfalo

En modelos animales de EP, las células del mesencéfalo ventral del cerdo en desarrollo son capaces de sobrevivir en el estriado y corregir el déficit motor. Los transplantes entre especies (xenotransplantes) representan una solución a los problemas de disponibilidad de tejidos y órganos. Lindvall y cols., realizaron por primera vez transplantes de mesencéfalo fetal humano mediante estereotaxia en 2 pacientes con EP. Ellos documentaron una mejoría progresiva desde los 2-3 meses y continuó durante los 3 años de control clínico. En México, se realizaron transplantes mediante cirugía abierta en el núcleo caudado. En otras partes del mundo, se ha generalizado la técnica estereotáctica empleada por Lindvall y cols., este procedimiento incluye inmunosupresión previa y posterior con ciclosporina. La supervivencia a largo plazo del tejido implantado es cerca del 5%. Esta supervivencia neuronal se puede incrementar con exposición a factores neurotróficos, a sustancias antioxidantes y a agentes antiapoptóticos como los inhibidores de caspasas. Los antioxidantes duplican la supervivencia de las células mesencefálicas tanto in vitro como in vivo en la rata.

Estudios realizados en ratas lesionadas con 6-OHDA, y en primates tratados con MPTP, han demostrado que los transplantes intranígricos pueden reinervar y producir una recuperación funcional completa. Los resultados del transplante de mesencéfalo fetal humano se puedan optimizar si se interviene pacientes más jóvenes y/o menos afectados si se utiliza una mayor cantidad de tejido para atenuar la degeneración progresiva del sistema nigroestriado. Cada centro de investigación estandariza las condiciones del transplante respecto a la disección del material fetal, edad de los donantes fetales, tipo de almacenamiento tras la disección, tipo de disociación tisular previo al implante y composición del medio usado en la inyección. En situación óptima, se puede obtener hasta un 80% de neuronas que expresan TH, la enzima limitante de la síntesis de dopamina. Se asume un buen efecto terapéutico cuando se contabilizan ~100,000 neuronas funcionales en ambos hemisferios, cuando existe recuperación de un 50% de la tasa normal de captación de ¹⁸F-dopa en el núcleo y medida de la reinervación del volumen estriatal. Otro aspecto de la composición tisular que requiere atención es que en el mesencéfalo ventral donante hay dos subtipos de neuronas dopaminérgicas, A9 y A10. La reinervación procedente de axones de neuronas A9 ejerce mayor mejoría clínica. La eficacia del tratamiento con y sin administración de inmunosupresores disminuye en función de la gravedad de la lesión, y se recomienda en los casos en que existe una buena respuesta previa a la L-dopa, además, la aparición de respuesta inflamatoria local compromete la supervivencia neuronal. Los primeros 6 meses post-transplante son claves en la evolución clínica de estos pacientes. Otra opción terapéutica consiste en transplantar células madres derivadas de la médula ósea, las cuales son capaces de diferenciarse en neuronas dopaminérgicas in vivo. También se pueden establecer cultivos a partir de precursores neuronales y neuroblastos dopaminérgicos. El cultivo de estas células en un medio conteniendo un factor de la familia de receptores nucleares Nurr, el factor de crecimiento de fibroblastos y el ácido ascórbico expresan un fenotipo similar al de las neuronas dopaminérgicas cerebrales sin que coexpresen otros neurotransmisores como el GABA o la serotonina. Las células neuronales multipotentes provenientes de primates se cultivan y expanden in vitro como neuroesferas, por ello su contenido en progenitores de neuronas dopaminérgicas es muy elevado. El transplante de estas células revierte la asimetría motora inducida por drogas y mejora las pruebas neurológicas motoras y la captación de ¹⁸F-dopa.en en primates. 

 

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Sistema Nacional de Investigadores del CONACyT (Apoyo No. 33834), Sección de Estudios de Posgrado e Investigación de la Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional, por la Fundación Gonzalo Río Arronte IAP, y el laboratorio de Histología de la Escuela Médico Militar, Universidad del Ejército y Fuerza Aérea; y dirigido por el doctor Dolores Javier Sánchez González.

Dolores Javier Sánchez González y cols. Neurol Neurocir Psiquiat 2007; 40(3): 80-91. 

Mas información acerca de otras investigaciones en: 

http://www.celulasmadrejaviersanchezgonzalez.com.mx/tag/doctor-dolores-javier-sanchez-gonzalez/

Células Madre Medicina Regenerativa

Resumen

En años recientes, ha surgido una nueva gran área de la medicina denominada medicina regenerativa, basada en la aplicación de células madre, las cuales pueden convertirse en cualquier tipo de células del cuerpo humano. Las células madre se clasifican en totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y de potencialidad limitada, que se obtienen principalmente de la médula ósea, donde se localizan células madre hematopoyéticas, mesenquimales (estromales), población lateral y células progenitoras adultas multipotentes (MAPC). Se ha demostrado que la potencialidad de las células madre adultas es mayor de lo que se creía anteriormente, ya que conservan su capacidad para diferenciarse en células de diferentes estirpes, de forma muy similar a la potencialidad de las células pluripotenciales. Esto ha creado nuevas perspectivas para el tratamiento de diferentes enfermedades con células madre mesenquimales adultas, lo que inicialmente se pensaba solo podía hacerse con las células pluripotenciales. Europa inició esta revolución de la medicina hace más de tres décadas, en Estados Unidos de Norteamérica ésta práctica tiene poco más de una década y en México solo unos pocos años. El microscopio confocal utiliza un rayo láser como fuente de luz, si se combina con la inmunofluorescencia, se pueden observar y estudiar las células madre.

  

Células madre

Conocidas en inglés como stem cells, también se les cononoce como células troncales, células tronco, células precursoras, células progenitoras y células estaminales. La célula progenitora o precursora es una célula diferenciada parcialcialmente que ha perdido la capacidad pluripotencial de la célula madre y que se ha comprometido con un determinado linaje celular para formar células especializadas específicas. Las células madre pueden dividirse simultáneamente para mantener su auto-renovación, con producción de más células madre semejantes a ella, y también puede generar células hijas comprometidas hacia una estirpe celular específica con la capacidad de implantación en tejidos sanos y enfermos. (fig. 1).

Fig. 1. Autorrenovación y diferenciación de las células madre. Modificado de: Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2004; 20; 1-11.

A los 3 días, el embrión tiene el aspecto de una mora, por ello se conoce como mórula con 12 a 16 blastómeros. A los 5 días, comienza a introducirse líquido en su interior para formar el blastocele. En esta etapa, el cigoto se llama blastocisto y posee en uno de sus polos la masa celular interna o embrioblasto que forma una prominencia dentro del blastocele. Las células que la integran dan origen a todos los tipos celulares, sistemas, tejidos y órganos del individuo en formación. Además, tiene una capa celular aplanada que recubre la cavidad del blastocisto y la parte exógena del embrioblasto, la cual se denomina masa celular externa o trofoblasto, de donde deriva la placenta. La célula madre embrionaria deriva del embrión en su etapa de blastocisto, cuyas células se denominan blastómeros y poseen la capacidad de generar cualquier célula diferenciada en el organismo. Las células de la masa celular interna no mantienen indefinidamente in vivo su capacidad de generación de cualquier tipo celular, pues estas se van diferenciando progresivamente en los diversos tipos celulares durante la fase intrauterina del desarrollo. Pero cuando se extraen de su ambiente embrionario natural y se cultivan in vitro, son capaces de proliferar ilimitadamente y a mantener su potencial de generar células capaces de diferenciarse en cualquiera de los tejidos del organismo. (fig. 2).

En 1998 se obtuvieron las primeras células madre embrionarias de procedencia humana con fines de investigación. El término de célula madre embrionaria se introdujo en 1981 para distinguir las células embrionarias procedentes de la masa celular interna, de aquellas derivadas de teratocarcinomas. Para que las células madre embrionarias puedan crecer indefinidamente y mantener su estado indiferenciado, se utiliza en los cultivos fibroblastos embrionarios de ratón y el factor inhibidor de leucemia (LIF) que bloquea la diferenciación. Cuando las células embrionarias se extraen de estas condiciones comienzan a diferenciarse espontáneamente. Las células madre han despertado gran interés en la medicina regenerativa, por su aplicación terapéutica en múltiples enfermedades humanas.

Fig. 2. Generación y utilidad de las células madre embrionarias y somáticas en medicina regenerativa. Tomado de: Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2004; 20; 1-11.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Sistema Nacional de Investigadores del CONACyT (Apoyo No. 33834), Sección de Estudios de Posgrado e Investigación de la Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional, por la Fundación Gonzalo Río Arronte IAP, y el laboratorio de Histología de la Escuela Médico Militar, Universidad del Ejército y Fuerza Aérea; y realizado por el doctor Dolores Javier Sánchez González. 

https://www.researchgate.net/publication/258021286_Terapia_Celular_con_Clulas_Madre._Col_Nal_Med_Mil_2009_1._24-25?ev=prf_pub  

Campos Electromagnéticos y el Cáncer

Campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente baja.

Por: Dolores Javier Sánchez González

Los efectos de los campos electromagnéticos defrecuencia extremadamente baja en animales expuestos durante largo tiempo son controversiales, aunque la mayoría de los estudios no proporcionan evidencias confirmadas de que la exposición prolongada a campos de frecuencia extremadamente baja produzca cáncer o daño genotóxico en animales.Tanto estudios epidemiológicos y de laboratorio muestran poca evidencia de que las líneas eléctricas y los "trabajos eléctricos" estén asociados a un aumento del cáncer. La interacción del material biológico con una emisión EM depende de la frecuencia de la emisión.

Una revisión de 1999 por parte del Instituto Nacional de la Salud (National Institute of Health) de

Estados Unidos concluyó que: "La evidencia científica que sugiere que la exposición a campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente baja supone un riesgo para la salud es débil". Una revisión del Consejo Nacional de Protección Radiológica (National Radiation Protection Board, NRPB) del Reino Unido en 2001, concluyó que: "Los estudios experimentales de laboratorio no han proporcionado una buena evidencia de que los campos electromagnéticos defrecuencia extremadamente baja sean capaces de producir cáncer”. En el mismo año, la Comisión Internacional para la Protección contra la Radiación No Ionizante (ICNIRP) concluyó que: "En ausencia de evidencias de los estudios en células o animales, y dadas las incertidumbres metodológicas y, en muchas casos, inconsistencias de la literatura epidemiológica existente, no hay ninguna enfermedad crónica para la cual haya una relación etiológica (causal) con campos electromagnéticosde frecuencia extremadamente baja que pueda considerarse establecida".

Los estudios experimentales no han podido demostrar un efecto biológico en los seres vivos a dosis habituales entre 0.2 y 150 µT de exposición. En nuestro modelo, empleamos una dosis continua de 250 µT. El incrementode las enzimas ALT, LDH y AST, fue el único dato positivo encontrado en los animales expuestos en esta investigación. La enzima alanina aminotransferasa (ALT), conocida anteriormente como transaminasa glutámico-pirúvica (GPT), se localiza en hígado, riñones, corazón y en músculos, de donde se libera a la sangre. Los valores normales de ALT es 8 a 50 U/L en hombres y de 7 a 33 U/L en mujeres. La ALT es más específica en hígado que la aspartato aminotransferasa (AST), por esta razón, el cociente ALT/AST (o GPT/GOT) es mayor de 1 en hepatitis viral, aunque es menor de 1 en la esteatosis, hepatocarcinoma y en la cirrosis hepática. Por otra parte, la enzima aspartato aminotransferasa (AST), conocida anteriormente como transaminasa glutámico-oxalacética (GOT), se encuentra en corazón, hígado y músculos. Los valores normales a 37°C en humanos oscilan de 5 a 34 U/L. Se eleva en plasma en casos de infarto agudo de miocardio (IAM), hepatopatías, miopatías, e intoxicación por fármacos. La enzima lactato deshidrogenasa (LDH) se concentra en el corazón, riñón, hígado y músculos. Se eleva en el IAM, daño renal y hepático, anemia, neoplasias y patología muscular. Los valores normales en sangre en humanos van de 114 a 240 U/L. El incremento de estas enzimas en nuestra investigación, puede deberse a un efecto de los campos electromagnéticos defrecuencia extremadamente baja a la dosis de 250 µT en algún sitio no identificado del organismo, probablemente el tejido muscular. También se ha postulado que los campos electromagnéticos de frecuencia extremadamente bajatienen un efecto prooxidante y se demostró que la administración de Zinc en el agua de beber a una dosis de 40 mg/l, en ratas expuestas a 128 mT protege de cambios hematológicos y estabiliza los niveles plasmáticos de las transaminasas debido probablemente a sus propiedades antioxidantes. Sin embargo, Dasdag y cols., no encontraron efecto en los parámetros hematológicos e inmunológicos en soldadores expuestos a campos electromagnéticos. De la misma forma un estudio en Turquía con 31 trabajadores varones de la compañía de luz entre 30 y 40 años no encontró un incremento significativo en el riesgo de desarrollar cáncer.

Si desea conocer mas acerca de la investigación del Dr. Dolores Javier Sánchez González puede consultarla en: 

http://www.celulasmadrejaviersanchezgonzalez.com.mx/tag/doctor-dolores-javier-sanchez-gonzalez/

http://lexaroy.blogspot.mx/2011/08/terapia-con-celulas-madre-tercera-parte.html

Esclerosis Múltiple Factores de Transferencia

Factores de transferencia en la esclerosis múltiple

Autor: Doctor Dolores Javier Sánchez González

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, inflamatoria, degenerativa, que compromete la sustancia blanca y gris de los hemisferios cerebrales y la médula espinal, cuya clínica y base genética es polimorfa. Predomina en el adulto joven entre los 20 y 40 años de edad; es poco frecuente en la edad pediátrica. Se presenta con más frecuencia en mujeres, lo cual sugiere que las hormonas sexuales parecen modular la manifestación de la sintomatología. Se ha observado un aumento de los síntomas antes de la menstruación, y del número de las lesiones asociado con la proporción de progesterona/17-beta estradiol durante la fase lútea. Está clasificada como EM primaria progresiva (EMPP), EN recaída/remisión (EMRR), EM secundaria progresiva (EMSP), síndrome clínica aislado (SCA) y síndrome radiológico aislado (SRA). Muchas enfermedades neurológicas pueden tener éstas características, hay más de 100 entidades que pueden confundirse con esclerosis múltiple. El diagnóstico diferencial de la EM está fundamentalmente basado en los aspectos clínicos, apoyados en los hallazgos de resonancia magnética, cambios de líquido cefalorraquídeo y algunas pruebas específicas de las diferentes entidades y menos frecuentemente en los

cambios histológicos. La etiología en la esclerosis múltiple es multifactorial donde un agente infeccioso en un ambiente permisivo y en un huésped susceptible, puede crear una reacción inflamatoria, desmielinización y daño neurológico irreversible con consecuencias devastadoras para los pacientes, algunosvirus están asociados con la esclerosis múltiple, especialmente el virus Epstein-Barr.

En 1978 se realizó un estudio doble ciego en la Ciudad de Nueva York donde se compararon los efectos del FT de leucocitos humanos contra placebo en 56 pacientes con esclerosis múltiple. El FT se administró por vía intramuscular (IM) mensualmente durante un año. No se observaron efectos benéficos con el FT ni cambios en los parámetros inmunológicos y serológicos. Paradójicamente, estos resultados se contraponen a los del mismo grupo de investigación encabezados por Zabriskie y cols., quienes un año antes reportaron mejoría clínica en 7 de 20 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron FT durante un año. En 1981, Lamoureux y cols., reportaron que el tratamiento con FT redujo significativamente los niveles de proteína (p < 0.05) y de IgG (p < 0.01) en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple. Aunque la terapia de la esclerosis múltiple con el FT no es concluyente, el balance es positivo y la decisión riesgo/beneficio que se puede tomar para estos pacientes, apoya el tratamiento con FT. El FT también puede considerarse como alternativa de tratamiento en la ataxia-telangiectasia.

Mas datos acerca de la investigación de Dolores Javier Sánchez González: http://lexaroy.blogspot.mx/2011/08/terapia-con-celulas-madre-tercera-parte.html

 

Terapia contra el Cáncer mediante Factores de Transferencia

Factores de transferencia en la terapia contra el cáncer.

Autor: Doctor Dolores Javier Sánchez Gonzalez

El FT se ha utilizado con éxito en tumores como el neuroblastoma, dónde se demuestra la capacidad citotóxica de linfocitos maternos contra células tumorales de neuroblastoma del hijo. El FT ha mostrado buenos resultados en el tratamiento de pacientes con carcinoma broncogénico y en pacientes con neoplasias diseminadas refuerza la inmunidad celular.

El Dr. Darryl See de los Estados Unidos dirige una clínica en la que aplica los FT a los pacientes de cáncer. Él ha demostrado que los FT incrementa la citotoxicidad de las células NK, del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α) y disminuye el daño al DNA en pacientes con cáncer avanzado. 

En el 2002 realizó un estudio en 20 pacientes con cáncer terminal en etapa IV (1 caso de cáncer de vejiga, 5 de cáncer de mama, 2 de cáncer de próstata, 1 neuroblastoma, 2 de cáncer pulmonar, 3 de colon, 1 mesotelioma, 2 linfomas, 1

de ovario 1 carcinoma gástrico y 1 osteosarcoma. El Dr. Darryl See utilizó una combinación agresiva de nutracéuticos inmunoactivos con resultados alentadores. El administró 3 tabletas 3 veces al día de FT, (transfer factor plus), IMUPlus (leche no desnaturalizada con proteínas, 40 g/día); ácido ascórbico (1-2 g/día); té Agaricus Blazeii Murill (10 g/día); una combinación de vitaminas, minerales, antioxidantes y productos naturales (Immune Modulator Mix); extracto nitrogenado de soya y Andrographis Paniculata (500 mg dos veces al día). 16 de 20 pacientes sobrevivieron a los 6 meses con niveles altos de la función de las células NK (p < .01) con respecto a la basal y los niveles de FNT-α también se incrementaron (p < .01). Los mercaptanos totales (compuestos azufrados más tóxicos que el cianuro) y los niveles de receptores FNT-α se redujeron significativamente (p < .01). 

Los niveles de hemoglobina, hematocrito y glutatión se incrementaron significativamente. Los efectos adversos fueron diarrea y náusea pero la calidad de vida mejoró para todos los sobrevivientes de acuerdo a la evaluación SF-36.  

El FT tumor-específico puede producir un incremento en la citotoxicidad mediada por células en el tumor de pacientes con sarcoma osteogénico. En un estudio realizado en la ciudad de Nueva York, a 5 pacientes con cáncer de mama avanzado se les suministró FT de donadores sanos. El periodo de tratamiento duró de 21 a 310 días con una dosis de 20 a 257 ml. El FT no provocó respuesta inflamatoria, de hipersensibilidad ni cambios hematológicos, pero tres pacientes desarrollaron reacción positiva a la PPD y se observó la regresión significativa parcial en una paciente a los 6 meses de tratamiento.

El melanoma es una neoplasia maligna de la piel con alto índice de mortalidad y su incidencia en los últimos años se ha incrementado en un 300%. Este tumor es quimiorresistente y radiorresistente con respuesta máxima del 20%, solo el tratamiento quirúrgico es curativo en fases tempranas de este cáncer. En este contexto, la inmunoterapia con FT ofrece alternativas de tratamiento, sola o combinada. En un estudio realizado en 1980 con 64 pacientes con melanoma maligno, se les dio una terapia combinada de melfalán y dacarbazina (DTIC) más FT para mejorar la inmunocompetencia durante 21 días con una dosis de 250 mg/M² de DTIC intravenoso, bacilos de Calmette y Guerin (BCG) 6 X 10⁸ organismos y FT 1 unidad (equivalente de 10⁹ linfocitos), por vía subcutánea. De los pacientes que recibieron FT tuvieron una tasa de remisión del 20% con un promedio de sobrevida a los 4 meses mayor a los que no lo recibieron (P = .003).  

Un estudio realizado en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía en la Ciudad de México en el 2005, demostró que el FT de leucocitos aplicado por vía intratumoral en glioblastoma multiforme (el tumor máscomún del sistema nervioso central) a una dosis de 4x10⁶y combinado con carmustina en ratas, demostró que el FT redujo significativamente el tamaño del tumor e incrementó el número de células CD2⁺, CD4⁺, CD8⁺ y NK. También incrementó el porcentaje de apoptosis en células tumorales y la expresión de citocinas Th1. El FT tuvo un efecto sinérgico con la quimioterapia.

Información adicional acerca de la investigación del Dr.Dolores Javier Sánchez González disponible en: 

www.celulasmadrejaviersanchezgonzalez.com.mx